2024年9月24日到25日，一场医药领域的盛会于上海顺利举行。该活动得到了上海市生物医药产业促进中心的指导，医药魔方作为主办方，张江集团、亦弘商学院、赛多利斯提供了特别支持。峰会名为“2024中国医药决策者峰会暨第四届医药魔方开放日”。
此次峰会正值医药领域遭遇严寒之时，众多业内顶尖专家与上千名与会者，立足于当前行业态势，前瞻未来行业变革，明确新的价值基准，针对海外拓展、协同治疗临床试验、市场推广策略、持续运营与成长、研发项目启动、战略合作等核心议题，展开了深度探讨。
癌症治疗界，以PD-1/PD-L1免疫检查点阻断剂（ICIs）为先锋的免疫疗法，彻底改变了该领域的现状。根据理论分析，针对肿瘤免疫过程里各个关键阶段，使用作用机理不同的药物组合，有望大幅提升治疗效果。正因如此，PD-1/PD-L1联合用药方案近年来备受关注。不过，实际研究数据并未如预期般理想。医药魔方数据科学专家陈盛彬博士，在开放日活动中，围绕这个议题，向大家讲述了题为“PD-1/PD-L1联合治疗的探索历程”的演讲内容，文末附有PPT下载的二维码。
自2011年帕博利珠单抗启动-001项目以来，PD-1/PD-L1抑制剂的研究历程已持续将近十五年。主题报告的首个部分，系统回顾了这十五年间PD-1/PD-L1抑制剂在中美两国获批以及全球范围内注册性临床试验的发展态势。
考察医药魔方全球适应症竞争态势库中「疗疾布局」部分内容，此部分信息源自国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局的审批记录，同时整合了具备药品上市申请资格的临床试验资料，这些试验多由药品原研方主导的第三期研究构成，肿瘤治疗领域亦囊括了可能用于注册申请的第一期或第二期研究，且所有数据均经医药魔方研究团队人工筛选确认，统计截止年份为2024年8月借助病症分类和项目流程两种角度，连接实验研究到数据公布，再到官方资料和诊疗规范，从而明晰免疫联合用药领域世界范围内的竞争态势。
2010至2024年期间，PD-1/PD-L1抑制剂相关的注册性临床试验在整个肿瘤领域的比例，2011年时仅有1%。到了2018年，这一比例达到了一个峰值，为40%。然而，在最近五年里，该比例呈现出逐渐减少的态势，预计到2024年将降至24%。
图1：涉及PD-1/PD-L1抑制剂的注册性临床试验所占比重。数据源自全球适应症竞争格局数据库。
到2024年8月，中美两国一共批准了22种PD-1/PD-L1抑制剂上市。整理这些已上市药品首次获批的日期和最初的适用病症，可以发现几点现象：第一，2014年到2017年期间，帕博利珠单抗率先成为获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂，它的首个适用病症是黑色素瘤，这个适应症也是纳武利尤单抗最早应用的领域。阿替利珠单抗与度伐利尤单抗的初始应用领域都是尿路上皮癌。这两款药物都通过加速通道获得了美国食品药品监督管理局的上市许可。
接下来，从2018年到2022年那段时间，国产PD-1/PD-L1抑制剂呈现多样化发展，大多通过附条件批准途径进入市场。首批应用的病症包括经典型霍奇金淋巴瘤、MSI-H/dMMR实体瘤以及结直肠癌。这些病症的挑选，与各种癌症免疫病理特征的差异紧密关联。比如，黑色素瘤具有突出的免疫原性。经典型霍奇金淋巴瘤中，9p24.1基因出现扩增的现象十分普遍，这种情况往往伴随着PD-L1表达水平的明显上升。早在1976年，卡介苗在治疗尿路上皮癌方面取得的良好效果，就使其成为了免疫治疗研究领域备受关注的方向。
图2：展示PD-1/PD-L1抑制剂在中国和美国获批的时间进程。信息源自全球适应症竞争格局数据库。
最近两年面市的药品比如阿得贝利单抗、恩苏朗单抗这些，它们的首个应用方向分别是小细胞肺癌和宫颈癌，这个现象在某个层面显示了同类药品在治疗领域上的不同选择，靶点的确定非常关键，适应症的选择也具有同等重要的意义。
岁月流逝，PD-1/PD-L1药物联用方案慢慢占据主导地位，美国和中国的批准情况数据显示，过去两年间，这类联合疗法的批准数量已经占到了超过一半的比例。根据实际批准的联合方案分析，当前治疗依然以PD-1/PD-L1抑制剂与化疗药物组合为主，但PD-1/PD-L1抑制剂搭配靶向药物、PD-1/PD-L1抑制剂联合免疫疗法，特别是近两年获批的ADC药物（例如维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌），多种作用机制联合应用产生协同效果已成为必然走向，这一特点在注册性临床试验的最新进展中表现更为突出。过去五年间，涉及PD-1/PD-L1与ADC联用的临床试验数量已经增长了约百分之十五。
图3：关于PD-1/PD-L1抑制剂的注册性临床试验的最新进展情况。这些信息来源于全球适应症竞争格局数据库。
PD-1/PD-L1阻断剂的多种联用方案配置，于各个病症领域存在不同特点。依据注册性试验的多少，考察了2012至2024年的走向演变。整体而言，注册性试验数量排名靠前的肿瘤类型依次是肺癌、乳腺肿瘤和肝脏肿瘤。肺癌在2018到2020年期间进行的试验次数较为突出。
若以各种联合方式逐一测算，位次将出现不同情形。举例来说，PD-1/PD-L1药物联合免疫疗法，位列前三的病症依次是肺腺癌，皮肤癌，以及泌尿系统肿瘤。PD-1/PD-L1联合靶向疗法，排名靠前的疾病依次为肺腺癌，肝脏疾病，肾脏病变。近年来，德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、维恩妥尤单抗这类ADC药物备受业内瞩目，相关联的联合用药实验多安排在乳腺癌、NSCLC、膀胱癌以及尿路上皮癌等病症上。
图四展示了各种病症领域内PD-1/PD-L1药物联用方案的整体规划。这些信息源自全球病症竞争态势数据库。
各种PD-1/PD-L1联合治疗手段的效果并不相同。从药物方面来看，PD-1/PD-L1与化疗相结合的治疗方案，获得积极疗效的比例较高，大约达到了三分之二。而PD-1/PD-L1与免疫疗法联合，或与靶向疗法联合，并且可能辅以化疗的治疗方案，其积极疗效的比例大约在一半左右。从病症角度来看，同一组合治疗方式在各类癌症上的表现存在差异。比如：PD-1/PD-L1联合化疗对胰腺肿瘤、妇科肿瘤以及肠道癌症的治疗效果并不显著；PD-1/PD-L1搭配靶向药物在泌尿系统肿瘤和消化系统肿瘤中的治愈率较高，但在妇科肿瘤和泌尿道肿瘤等病症上的治愈率偏低。
图5，左边展示了PD-1与PD-L1抑制剂联合治疗的注册试验成功率，右边则呈现了各类适应症中该联合疗法的注册试验成功率，这些数据源自全球适应症竞争格局数据库
盘点完了总体趋势，还有哪些经典具体案例可以分析？
· 免疫+化疗：联用 or 序贯，结局可能不同
PD-1/PD-L1与三代免疫检查点抑制剂联合使用，这种双重阻断方式能否产生更显著的疗效？
· PD-(L)1+靶向：强强联合是否“1+1＞2”
· LEAP系列：可乐组合连续失利
· 双抗：新的联合治疗策略？
患者个体条件或起始状态或可左右最终效果，生物指标有助于精确锁定能从中获益的目标群体